Glutatión

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Fórmula estructural del glutatión (GSH)

El glutatión (GSH) es un tripéptido que contiene un enlace peptídico inusual entre el grupo amino de la cisteína y el grupo carboxilo de la cadena lateral de glutamato. Es un antioxidante, y protege a las células de toxinas tales como los radicales libres.

Los grupos tiol se mantienen en un estado de reducción a una concentración de aproximadamente 5 mM en las células animales. El glutatión reduce a cisteínas cualquier enlace disulfuro formado dentro de las proteínas citoplasmáticas, actuando como un donante de electrones.

El glutatión se encuentra casi exclusivamente en su forma reducida, ya que la enzima que lo revierte a partir de su forma oxidada (GSSG), la glutatión reductasa, es constitutivamente activa e inducible bajo estrés oxidativo. De hecho, la proporción de glutatión reducido respecto a la de glutatión oxidado dentro de las células se utiliza a menudo científicamente como una medida de toxicidad celular.

Su fórmula química es C₁₀H₁₇N₃O₆S, su masa molar es de 307,3 g/mol, su temperatura de fusión es 185-195ºC y su potencial redox 0,24 V.

BIOSÍNTESIS DEL GLUTATIÓN

Modelo tridimensional del glutatión

El glutatión no es un nutriente esencial, ya que puede ser sintetizado a partir de los aminoácidos L-cisteína, L-glutamato y glicina. Se sintetiza en dos pasos dependientes de ATP (adenosín trifosfato):

* En primer lugar, se sintetiza gamma-glutamilcisteína a partir de L-glutamato y cisteína, mediante la enzima gamma-glutamilcisteína sintetasa (glutamato cisteína ligasa, GCL). Esta reacción es el paso limitante en la síntesis del glutatión.

* En segundo lugar, la glicina se añade al terminal C de la gamma-glutamilcisteína mediante la enzima glutatión sintetasa.

La glutamato cisteína ligasa (GCL) es una enzima heterodimérica compuesta por una subunidad catalizadora (GCLC) y otra moduladora (GCLM). La GCLC lleva a cabo toda la actividad enzimática, mientras que la GCLM aumenta la eficiencia catalítica de la GCLC. Los ratones que carecen de GCLC (es decir, de la síntesis de novo de glutatión) mueren antes de nacer. Los ratones que carecen de GCLM no muestran ningún fenotipo exterior, sino una marcada disminución de GSH y una mayor sensibilidad a los tóxicos.

Aunque todas las células en el cuerpo humano son capaces de sintetizar glutatión, su síntesis en el hígado ha demostrado ser esencial. Tras el nacimiento, los ratones con pérdida de GCLC sólo en el hígado mueren tras un mes de vida.

La ruta biosintética del glutatión se encuentra en algunas bacterias, como las cianobacterias y las proteobacterias, pero falta en muchas otras bacterias. La mayoría de los organismos eucariotas sintetizan glutatión, incluidos los seres humanos, aunque ciertos organismos no lo hacen, como las leguminosas, entamoebas y giardias. Las únicas arqueas que sintetizan glutatión son las halobacterias.

FUNCIONES DEL GLUTATIÓN

El glutatión existe en estado reducido (GSH) y oxidado (GSSG). En estado reducido, el grupo tiol de la cisteína es capaz de donar un equivalente de reducción (H⁺ + e^-) a otras moléculas inestables, tales como las especies reactivas del oxígeno. En la donación de un electrón, el glutatión mismo llega a ser reactivo, pero reacciona fácilmente con otro glutatión reactivo para formar disulfuro de glutatión (GSSG). Esta reacción es posible gracias a la relativamente alta concentración de glutatión en las células (hasta 5 mm en el hígado). El glutatión puede ser regenerado a partir de GSSG mediante la enzima glutatión reductasa.

En las células y tejidos sanos, más del 90% del glutatión total está en la forma reducida (GSH) y menos del 10% en forma de disulfuro (GSSG). Un aumento de la proporción GSSG/GSH se considera una señal de estrés oxidativo.

El glutatión es un sustrato tanto en reacciones de conjugación como de reducción, catalizadas por enzimas glutatión S-transferasas en el citosol, los microsomas y las mitocondrias. Sin embargo, también es capaz de participar en la conjugación no enzimática con algunos productos químicos, como es el caso de la n-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) y el citocromo reactivo P450 (metabolito formado mediante paracetamol), que pasan a ser tóxicos cuando el GSH se agota por una sobredosis de paracetamol. Esta capacidad del glutatión para unirse a la NAPQI puede usarse como un inhibidor del suicidio por paracetamol y en el proceso de desintoxicación, tomando el lugar de los grupos tiol de las proteínas celulares, que de otro modo serían modificados covalentemente; cuando todo el glutatión se ha gastado, la NAPQI comienza a reaccionar con las proteínas celulares, matando a las células en el proceso. El tratamiento preferido para una sobredosis de paracetamol es la administración (generalmente en forma atomizada) de N-acetil-L-cisteína, que es procesada por las células a L-cisteína y usada en la síntesis de novo de glutatión.

El glutatión participa en la síntesis de leucotrienos y es un cofactor para la enzima glutatión peroxidasa. También es importante como molécula hidrofílica que se añade a las toxinas y residuos lipofílicos en el hígado durante la biotransformación antes de que puedan pasar a formar parte de la bilis. El glutatión es necesario para la desintoxicación de metilglioxal, una toxina producida como subproducto del metabolismo. Esta reacción de desintoxicación se lleva a cabo mediante el sistema de la glioxalasa. La glioxalasa I (EC 4.4.1.5) cataliza la conversión de metilglioxal y glutatión reducido a SD-lactoil-glutatión. La glioxalasa II (EC 3.1.2.6) cataliza la hidrólisis de SD-lactoil-glutatión a glutatión y D-lactato.

Patologías asociadas con el glutatión

El exceso de glutamato en la sinapsis, que puede ser liberado en condiciones tales como lesión cerebral traumática, puede impedir la absorción de cisteína, necesaria para la construcción de glutatión. Sin la protección contra el daño oxidativo que ofrece el glutatión, las células pueden ser dañadas o morir.

USOS TERAPÉUTICOS Y NUTRICIONALES DEL GLUTATIÓN

Hay diversas investigaciones que apoyan la función de los antioxidantes como el glutatión en el mantenimiento de una buena salud y la prevención de enfermedades. El glutatión en su forma reducida es el principal antioxidante de las células, y protege de los radicales libres (los derivados activos del oxígeno). Esa reducción es posible gracias a la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, una enzima de la ruta de las pentosas fosfato. De hecho, una deficiencia de esta enzima puede tener efectos similares a la deficiencia de glutatión en términos de protección contra los radicales libres. El glutatión protege a las células de varios contaminantes y venenos, entre ellos algunos procedentes de la combustión y el humo de los cigarrillos. También retrasa el daño causado por la radiación.

Envejecimiento: Se sabe que el envejecimiento va acompañado de una precipitada caída de nuestros niveles de glutatión. Estos niveles bajos también se encuentran a menudo en varias enfermedades asociadas con el envejecimiento, tales como cataratas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, arterioesclerosis y otras.

Problemas neurológicos: los bajos niveles de glutatión se asocian con algunos trastornos neurodegenerativos, como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Lou Gehrig, Alzheimer, Parkinson y otros.

Cáncer: El glutatión juega un papel importante en la eliminación de diversos cancerígenos, manteniendo al mismo tiempo la optimización de funciones inmunitarias que hacen más eficaces las defensas anti-tumorales.

Enfermedades del corazón y derrames cerebrales, colesterol: El aumento de los niveles de glutatión combate la oxidación de los ácidos grasos presentes en el torrente sanguíneo, incluyendo el colesterol, lo que retrasa el proceso de formación de placas en las arterias, que es la causa subyacente de la mayoría de los problemas de corazón.

Diabetes: Los diabéticos son más propensos a las infecciones y problemas circulatorios, daño renal y ceguera. El glutatión protege de estas complicaciones relacionadas con la diabetes.

Enfermedades pulmonares: Los médicos están utilizando medicamentos precursores de glutatión en diversas enfermedades pulmonares, como el asma, la bronquitis crónica y el enfisema. Destacan las nuevas propiedades terapéuticas para proteger de los daños causados por el humo del cigarrillo, la fibrosis pulmonar y otras enfermedades.

Problemas digestivos: El glutatión protege contra la inflamación en los casos de gastritis, úlcera gástrica, pancreatitis, inflamación intestinal, úlcera de colon y enfermedad de Crohn.

Hepatitis: El hígado es el órgano principal de almacenamiento de glutatión. Hay deficiencia de glutatión en la hepatitis alcohólica, así como en casos de hepatitis viral, entre ellos la hepatitis A, B y C. La elevación de los niveles de glutatión restablece las funciones del hígado.

Problemas renales: Las personas que tienen daño renal o se someten a diálisis tienen altos niveles de oxidación, debido al estrés y la disminución de los niveles de glutatión. Elevar el glutatión ayuda a prevenir la anemia.

Embarazo, parto, lactancia materna: El papel del glutatión en el desarrollo del feto y la placenta es crucial. Actúa en la placenta con el fin de neutralizar los contaminantes antes de que lleguen al niño en desarrollo. Se han relacionado varias complicaciones durante el embarazo con los bajos niveles de glutation.

SIDA: El glutatión juega un papel fundamental en el buen funcionamiento del sistema inmunológico; además, se ha demostrado una relación directa entre una mayor carga viral de VIH y una disminución de los niveles de glutatión intracelular.

EL GLUTATIÓN COMO SUPLEMENTO DIETÉTICO

Convertir el glutatión en un suplemento alimenticio ha sido difícil, ya que la investigación sugiere que al ser ingerido por vía oral no se absorbe bien a través del tracto gastrointestinal. Sin embargo, las concentraciones de glutatión en el suero sanguíneo y los tejidos pueden aumentar ingiriendo precursores de la cisteína. Entre los precursores de glutatión ricos en cisteína están la N-acetilcisteína (NAC), y la proteína de suero de leche desnaturalizada. Estos suplementos han demostrado aumentar el contenido de glutatión dentro de la célula. La N-acetilcisteína es un suplemento disponible de forma genérica que aumenta el glutatión intracelular reducido y total en un 92% y un 58% respectivamente. Una proteína de suero de leche llamada Immunocal aumenta los niveles de glutatión en los linfocitos del sistema inmunitario en un 35,5%, y también aumenta el pico de potencia y el rendimiento muscular en un 13%.

Immunocal: suplemento para elevar los niveles de glutatión

Immunocal es una proteína del suero de la leche comercial que ha demostrado elevar los niveles de glutatión en las células.

La Food and Drug Administration (FDA) clasifica a Immunocal como un alimento “Reconocido como Generalmente Seguro para consumo humano” (GRAS), mientras que el libro de referencia médica de los Estados Unidos (PDR por sus siglas en inglés) indica que cualquier persona puede consumirlo excepto pacientes que hayan sido transplantados de algún órgano y estén siguiendo un tratamiento inmunosupresor.